In ihrer Fähigkeit, einen erheblichen Schutz gegen die schlimmsten Auswirkungen des neuen Coronavirus zu bieten, sind Impfstoffe unsere Eintrittskarte aus der Covid-19-Pandemie – aber Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass sie uns auch dabei helfen könnten, eine andere dringende Bedrohung für die öffentliche Gesundheit zu bekämpfen: Antibiotikaresistenz.
Antimikrobielle Resistenz (AMR), die auftritt, wenn Krankheitserreger wie Bakterien und Viren nicht mehr auf eine Behandlung ansprechen, ist laut der Weltgesundheitsorganisation (WHO) eine der zehn größten globalen Bedrohungen für die Menschheit. Die Vereinten Nationen haben davor gewarnt, dass arzneimittelresistente Infektionen, die größtenteils auf den Missbrauch und übermäßigen Gebrauch von Antibiotika zurückzuführen sind, bis 2050 jährlich 10 Millionen Menschen töten könnten – was eine Zukunft bedroht, in der einst leicht heilbare Infektionen unheilbar werden.
Die Notwendigkeit, gegen antimikrobielle Resistenzen vorzugehen, ist klar, aber die Lösung ist nicht so einfach wie die Herstellung neuer Medikamente. Seit den 1980er Jahren wurde keine neue Klasse von Antibiotika entdeckt, und a WHO-Bericht letztes Jahr festgestellt, dass die derzeitige klinische Pipeline antibakterieller Wirkstoffe und kürzlich zugelassene Antibiotika „nicht ausreichen, um der Herausforderung“ der wachsenden antimikrobiellen Resistenz zu begegnen.
Einem kürzlich erschienenen Bericht zufolge zielen mehr als 38 % der 72 Antibiotikaprogramme, die derzeit in den Vereinigten Staaten durchgeführt werden, auf Antibiotika ab Es ist schwer und Tuberkulose, sodass nur noch 44 Medikamente übrig bleiben, die andere pathogene Bakterien behandeln.
Da die verfügbaren Antibiotika immer unzureichender werden, fehlt den Pharmaunternehmen der finanzielle Anreiz, neue herzustellen, was bis zu 1000 Euro kosten kann 1,5 Milliarden Dollar. Hohe Ausfallraten und die eingeschränkte Verwendung neuer antimikrobieller Mittel machen Antibiotika zu einem unattraktiven Markt.
Wangxue Chen, Senior Research Officer beim National Research Council of Canada, sagt, dass die Entwicklung von Impfstoffen gegen antimikrobielle Resistenz zwar mit wissenschaftlichen und finanziellen Herausforderungen verbunden ist – zum Beispiel die relativ kleine Zielpopulation für Impfungen – dies jedoch ein vielversprechender Ansatz bleibt Bekämpfung von arzneimittelresistenten Infektionen. Beispielsweise könnten mRNA-Impfstoffe laut Chen eine Lösung für die Hürden bieten, mit denen Forscher derzeit bei der Entwicklung von Impfstoffen gegen AMR-Erreger konfrontiert sind.
Da die Weltbevölkerung dringend Alternativen zu Antibiotika benötigt, erforschen Forscher und Pharmaunternehmen verschiedene Möglichkeiten, um die Impfstofftechnologie im Kampf gegen antimikrobielle Resistenzen einzusetzen.
Setzen Sie auf Impfstoffe, um zukünftige antimikrobielle Resistenzen zu verhindern
Eine der einfachsten Möglichkeiten, wie die Impfstoffwissenschaft zur Bekämpfung der Antibiotikaresistenz beitragen kann, besteht darin, Infektionen zu verhindern, die andernfalls – angemessen oder nicht – mit Antibiotika behandelt würden. Impfstoffe wurden für eine Reihe von bakteriellen Erkrankungen entwickelt, darunter Lungenentzündung, Meningokokken-Erkrankung, Tuberkulose und Cholera.
Impfstoffe, die auf nicht-bakterielle Infektionen abzielen, spielen ebenfalls eine Rolle bei der Reduzierung des Antibiotikaeinsatzes; zum Beispiel durch die Vorbeugung von Krankheiten, die zu Sekundärinfektionen führen könnten, die eine antibiotische Behandlung erfordern.
Das britische Unternehmen GlaxoSmithKline (GSK) entwickelt seinerseits Impfstoffe, die auf das weit verbreitete Atemwegsvirus RSV und die dadurch verursachten bakteriellen Infektionen abzielen. Shigella, Goldener Staphund Mycobacterium tuberculosis, mit dem Ziel, die globale Abhängigkeit von Antibiotika weiter zu verringern. Der Arzneimittelhersteller untersucht auch die Möglichkeit, seinen Bexsero-Meningitis-Impfstoff zum Schutz vor Gonorrhoe, einer sexuell übertragbaren bakteriellen Infektion, die zunehmend resistent gegen Antibiotika wird, umzufunktionieren.
Auf der anderen Seite des Atlantiks entwickelt Johnson & Johnson (J&J) einen Impfstoff gegen einen gefährlichen und zunehmend resistenten Stamm von E coli. Extraintestinaler Erreger Escherichia coli (ExPEC) kann schwere und sogar tödliche Infektionen verursachen, die besonders für ältere Menschen gefährlich sind, und bestehende Behandlungen werden unwirksam. Der Impfstoffkandidat von J&J, ExPEC9V, wird derzeit in untersucht Phase-III-Studien bei Erwachsenen ab 60 Jahren mit einer Vorgeschichte von Harnwegsinfektionen innerhalb der letzten zwei Jahre.
Harnwegsinfektionen (UTIs), normalerweise verursacht durch E coli Bakterien, sind eine der häufigsten Infektionen, die normalerweise mit Antibiotika behandelt werden. Aber die Bakterien, die die Infektion verursachen, zeigen eine erhöhte Arzneimittelresistenz, was bedeutet, dass die Prävalenz von HWI reduziert werden muss, und zwar schnell.
Uromune, entwickelt vom spanischen Pharmaunternehmen Inmunotek, ist ein sublingualer Impfstoff zur Vorbeugung wiederkehrender oder chronischer Harnwegsinfektionen. Der als Spray verabreichte Impfstoff enthält inaktivierte Vollversionen der vier häufigsten Erreger von HWI: E coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgarisund Enterococcus faecalis. Uromune befindet sich derzeit in Phase-III-Studien und ist jedoch nur in bestimmten Ländern über Patientenprogramme erhältlich klinische Forschung zeigt dass der Impfstoff das Wiederauftreten von Infektionen deutlich reduziert.
Ein weiterer Ansatz ist die Verwendung von Reverse Vaccinology, bei der ganze Genome von Krankheitserregern am Computer untersucht werden, um Proteinantigene zu identifizieren, die als potenzielle Impfstoffkandidaten dienen können. Ausgehend von der genomischen Information des Pathogens sind Forscher in der Lage, Antigene mit den wünschenswertesten Merkmalen auszuwählen, um sie in präklinischen Modellen zu testen.
Diese umgekehrte Methode der Impfstoffentdeckung war erfolgreich bei dem hochwirksamen Meningitis-B-Impfstoff Bexsero und Kandidatenimpfstoffen für ExPEC und Pseudomonas aeruginosa wurden ebenfalls mit diesem Ansatz untersucht.
Verallgemeinerte Module für Membranantigene (GMMA)
Alle Bakterien haben eine innere Zellmembran und eine Zellwand, um sich selbst zu schützen, aber gramnegative Bakterien haben eine zusätzliche äußere Schicht, die Vesikel mit genau der gleichen Zusammensetzung wie die Zellmembran freisetzt. Wissenschaftler sind in der Lage, Bakterien so zu manipulieren, dass sie eine große Anzahl dieser Vesikel produzieren, was die Grundlage der GMMA-Technologie bildet.
Da GMMAs die Bakterienzelle nachahmen, die sie eliminiert hat, können sie in Impfstoffen verwendet werden, um Schlüsselantigene von Bakterien zu präsentieren und das Immunsystem wirksam gegen Infektionen zu wappnen. Als Teil des Engineering-Prozesses können Forscher auch die Reaktogenität von GMMA reduzieren, um sie für die Verwendung in Impfstoffen sicherer zu machen.
Giulia Giordano ist Senior Experte für Impfstoffentwicklung im Bereich GMMA bei GSK. Sie sagt, dass Impfstoffe, die auf dieser Technologie basieren, vielversprechend sind, da GMMAs leicht hergestellt, gereinigt und in großem Maßstab hergestellt werden können, um Infektionen durch gramnegative und arzneimittelresistente Krankheitserreger zu verhindern. Dies ist besonders wichtig für Länder mit niedrigem Einkommen und Länder ohne große Produktionsanlagen.
Der auf GMMA basierende Shigellose-Impfstoff von GSK ist derzeit erhältlich Phase-I/II-Studiewar gut verträglich und immunogen in Studien bisher. Shigellose ist die zweittödlichste Durchfallerkrankung bei Kindern unter fünf Jahren, und neun Monate alte Säuglinge sind die primäre Alterszielgruppe des Unternehmens für den Impfstoff.
GMMA sind einfach herzustellen und können daher zur schnellen Herstellung von Impfstoffen verwendet werden, wenn sie dringend benötigt werden, sagt Giordano. „Im Falle eines Ausbruchs eines antimikrobiell resistenten Bakteriums kann GMMA eine sehr schnelle Lösung sein.“
GMMAs enthalten auch Pathogen-assoziierte molekulare Muster, die als Adjuvantien wirken, um das Immunsystem zu stärken, was bedeutet, dass GMMA-basierte Impfstoffe eine verstärkte Immunantwort bieten können, ohne dass zusätzliche Substanzen benötigt werden.
Da GMMA den Krankheitserregern ähneln, auf die sie abzielen sollen, verschafft dies dieser Plattform einen Vorteil gegenüber anderen. „[It] ist eine leistungsstarke Technologie, weil sie Impfstoffen einen wirklich einzigartigen Vorteil verleiht“, sagt Giordano.
Nutzen Sie mRNA
Messenger-RNA (mRNA)-Impfstoffe rückten während der Covid-19-Pandemie ins Rampenlicht, als Pfizer, BioNTech und Moderna mRNA-basierte Impfstoffe gegen das Virus entwickelten, aber Forscher erforschen die Technologie seit Jahrzehnten. Bei diesen Impfstoffen wird mRNA, die für erregerspezifische Antigene kodiert, in Wirtszellen eingeführt, um Proteine zu produzieren, die eine Immunantwort gegen den Erreger auslösen.
„Um einen AMR-Impfstoff zu entwickeln, brauchten wir theoretisch nur die mRNA-Sequenz des Antigens des interessierenden AMR-Erregers“, sagt Chen.
Neben ihrem Erfolg bei Covid-19-Impfstoffen könnten mRNA-basierte Plattformen ideal für Stiche sein, die auf resistente Krankheitserreger abzielen. Beispielsweise, erste Recherche in einem mRNA-Impfstoff gegen Malaria beim Menschen – davon zwei Parasitenarten bestätigten Widerstand zu Antimalariamedikamenten – hat kürzlich ermutigende Ergebnisse gezeigt.
Chen sagte auch, dass alternative mRNA-Impfstoffplattformen wie solche, die selbstamplifizierte oder transamplifizierte RNA verwenden, die in den nächsten Jahren entwickelt werden, neue Strategien zur Bewältigung bestehender Herausforderungen bieten könnten. Forscher haben selbstamplifizierte mRNA-Impfstoffe gegen Gruppe A und Gruppe B untersucht Streptokokken. Mäuse immunisiert die Studium erzeugten erhebliche Mengen an Antikörpern und es wurde festgestellt, dass die Immunantwort einen konsistenten Schutz gegen bakterielle Infektionen bietet.
„Neben dem hervorragenden Schutz, der Wirksamkeit und den guten Sicherheitsprofilen sind die Geschwindigkeit der Entwicklung und Herstellung von mRNA-Impfstoffen mit vorgefertigten Konstrukten, die potenziell niedrigen Kosten für Forschung und Entwicklung und die schnellen behördlichen Zulassungen besonders attraktiv für die Entwicklung von AMR-Impfstoffen“, sagte Chen.
Der rasche Einsatz von mRNA-Impfstoffen während der Pandemie deutet darauf hin, dass mRNA-basierte Impfungen als Reaktion auf neu auftretende resistente Krankheitserreger und Ausbrüche arzneimittelresistenter Krankheiten sicher und schnell entwickelt werden könnten. Um dies Wirklichkeit werden zu lassen, sind jedoch spezifische Bioproduktionsanlagen und Fachwissen erforderlich, sagt Chen.
Laut Giordano von GSK hat Covid-19 die unschätzbare Rolle von Impfstoffen bei der Bekämpfung dringender Bedrohungen der öffentlichen Gesundheit hervorgehoben. „Wir haben alle gesehen [during the pandemic] dass Impfstoffe wichtig sind, und ich habe gelernt, dass ein Impfstoff in Rekordzeit entwickelt und hergestellt werden kann, ohne Abstriche bei der Sicherheit zu machen“, sagt sie. „Haben [the] Technologie bei Bedarf einsatzbereit zu haben – überall auf der Welt, in Ländern mit niedrigem oder hohem Einkommen – ist von größter Bedeutung.
Verbundene Unternehmen
