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Ich finde Arvinas (ARVN) sehr interessant, weil es eine neue Art der Arzneimittelentwicklung bietet, die sich völlig von traditionellen kleinen Molekülen und molekularen Antikörpern unterscheidet – und die Einschränkungen vermeidet. Diese neue Technologie kann als induzierter Proteinabbau bezeichnet werden. Arvinas ist ein wegweisender Proteinabbauer mit starken frühen Daten und einem satten 2-Milliarden-Dollar-Deal mit Pfizer (NYSE: PFE) für nur einen seiner Vermögenswerte, große Deals mit Bayer (OTCPK: BAYZF) (OTCPK: BAYRY) und Genentech sowie in diesem Jahr eine Reihe von Katalysatoren. Die Technologie des Proteinabbaus scheint meines Wissens sehr interessant zu sein. Das System in seinem natürlichen Zustand ist die Methode, bei der etwas im Körper (E3/Ubiquitin-Ligase) schädliche Proteine im Körper mit etwas anderem (Ubiquitin) markiert, die dann von Proteasomen als schädlich erkannt und durch Proteolyse abgebaut werden, eine Methode von welche Peptidbindungen innerhalb von Proteinen aufgebrochen werden.
Das folgende Schema beschreibt den komplexen Mechanismus, durch den der Abbau von Proteinen des Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS) erfolgt.
Abbau von Proteinen des Ubiquitin-Proteasom-Systems (UPS).
Eine E1-Ligase aktiviert Ubiquitin, eine E2-Ligase transportiert es zum Ziel, und die kritische E3-Ligase wählt das Ziel aus und bindet Ubiquitin daran. Die resultierende Struktur wird dann vom Proteasom abgebaut, wodurch Ubiquitin freigesetzt wird, das zurückkehrt, um immer wieder dieselbe Aufgabe zu erfüllen.
Die Technologie von Arvinas, die durch die Pionierarbeit von Dr. Craig Crews von Yale entdeckt wurde, entführt diesen natürlichen Proteinabbaumechanismus und nutzt ihn, um erkrankte Proteine abzubauen. Mit einem sogenannten PROTAC markiert die Technologie diese Proteine einfach und lässt den natürlichen Proteinabbauprozess des Körpers seinen Lauf.
PROteolysis TARgeting Chimeras (PROTACs) sind eine von mehreren Proteinabbaustrategien, die im letzten Jahrzehnt entdeckt wurden. Ein PROTAC ist ein niedermolekularer Binder, der einerseits an die E3-Ligase und andererseits an ein Zielprotein, auch Protein of Interest (POI) genannt, bindet. Es besteht aus zwei aktiven Bindungsdomänen und einem Linker. Die ersten oralen PROTACs, ARV-110 und ARV-471, haben in klinischen Studien zu Prostata- und Brustkrebs positive Daten gezeigt.
Wie PROTAC funktioniert
PROTAC hat mehrere Vorteile gegenüber anderen Knockdown-Strategien. Chemo und kleine Moleküle können nur auf 20 % des gesamten Körperproteoms abzielen. Dies liegt an ihrer Notwendigkeit, Proteine fest zu binden, oft an der aktiven Stelle. Da PROTAC nur eine schwache Bindung benötigt, um ein Protein zu markieren und UPS seinen Lauf zu lassen, kann es möglicherweise auf einen großen Teil von Nicht-Arzneistoffmolekülen abzielen.
Darüber hinaus verfügt Arvinas über eine Technologie – vereinfacht durch die Tatsache, dass PROTACs kleine Moleküle sind – die auf verschiedenen Wegen verabreicht werden können – oral, durch Injektion und Infusion. Sie können auch die Blut-Hirn-Schranke überwinden, was bei ZNS-Erkrankungen sehr nützlich ist. Sie können sehr spezifisch hergestellt werden, wodurch die Off-Target-Toxizität reduziert wird, und da sie kleine Moleküle sind, sind sie billiger und einfacher herzustellen.
Lassen Sie mich einige Forschungsergebnisse zitieren, die PROTACs, niedermolekulare Inhibitoren (SMIs) und monoklonale Antikörper (mAbs) von a Die Quelle:
Als zwei herkömmliche Behandlungsmethoden haben SMIs und monoklonale Antikörper (mAbs) aufgrund ihrer Wirkungsweise einige inhärente Einschränkungen (Ohashiet al., 2013; Coats et al., 2019; Wolska-Washer und Robak, 2019; Lu et al., 2020). SMIs können die biologische Aktivität von Zielproteinen aufgrund der Wirkung spezifischer aktiver Zentren hemmen (Qin JJ et al., 2017; Wang W. et al., 2019; Wang et al., 2020a). Bisher hat die FDA 62 SMIs zugelassen, die auf etwa 20 verschiedene Proteinkinasen abzielen (Roskowski, 2020). Für die meisten Proteinkinasen mangelt es jedoch an geeigneten aktiven Stellen, auf die sie abzielen können. Darüber hinaus lässt sich durch eine zielgerichtete Therapie auf Moleküle leicht eine Arzneimittelresistenz induzieren. All diese Faktoren begrenzen die Entwicklung von SMIs bei der Behandlung von Krebs (Liu et al., 2020). mAbs sind hochgradig einheitliche Antikörper, die von einem einzigen B-Zell-Klon mit hoher Reinheit, hoher Empfindlichkeit, starker Spezifität, geringer Kreuzreaktivität und niedrigen Kosten produziert werden. Allerdings haben mAbs ein hohes Molekulargewicht und zielen hauptsächlich auf Proteine ab, die sich an der Plasmamembran befinden. Außerdem benötigen sie bestimmte Technologieanforderungen (Coats et al., 2019; Wolska-Washer und Robak, 2019).
Der Zielproteinligand in PROTAC bindet nicht notwendigerweise an das aktive Zentrum des Zielproteins, was den Nachteil von SMIs überwindet (Neklesa et al., 2017; Guoet al., 2019; Schapira et al., 2019). Aufgrund der Existenz von E3-Ligase erfüllen PROTACs ihre Funktionen, indem sie Zielproteine abbauen, anstatt sie zu hemmen, was sich von der von SMIs unterscheidet. Daher hat PROTAC im Vergleich zu SMIs eine große Überlegenheit bei der Überwindung der Resistenz, die durch Mutation oder Überexpression des Ziels verursacht wird.
Hier ist eine Liste von PROTACs in der klinischen Entwicklung:
Grenzen Tagebuch
Arvinas verwendet in der gesamten Klinik zwei Verbindungen, ARV-110 und ARV-471. Eine weitere Verbindung, ARV-766, wurde kürzlich in die Klinik aufgenommen.
ARV-110 ist ein orales PROTAC, das spezifisch an den Androgenrezeptor bindet und dessen Abbau bewirkt. In den getesteten Zelllinien war ARV-110 in der Lage, AR vollständig abzubauen. In patientenabgeleiteten Xenograft-Modellen (PDX) war ARV-110 in der Lage, das Wachstum von Enzalutamid-unempfindlichen Tumoren stark zu hemmen. Bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) zeigte ARV-110 ein mehr oder weniger akzeptables Sicherheitsprofil mit einigen Problemen bei gleichzeitiger Verabreichung mit Enzalutamid oder Rosuvastatin. Von 15 von 18 Patienten, die für das Ansprechen auf das prostataspezifische Antigen (PSA) auswertbar waren, hatten zwei eine PSA-Reduktion von mehr als 50 % in der Gruppe mit der höchsten Dosis, und beide erhielten eine vorherige Behandlung, einschließlich ENZ und ABI, Chemotherapie, Bicalutamid, Radium- 223 und andere.
Bei Patienten mit mCRPC im sehr späten Stadium hat ARV-110 bei Dosen von bis zu 280 mg PSA-Reduktionen von mehr als 50 % gezeigt. Dies waren Patientengruppen, die gegenüber einer gezielten AR-Therapie sehr resistent waren, und diese Resistenz entwickelt sich oft schleichend mit der Anzahl der Behandlungen. Es hat sich gezeigt, dass ARV-110 bei bestimmten molekular definierten Patientenpopulationen ein hohes Maß an Wirksamkeit fördert. Als die Daten Show:
Von den fünf Patienten mit T878- oder H875-Mutationen bei RA hatten zwei (40 %) eine PSA-Reduktion von mehr als 50 %, darunter einer mit RECIST-bestätigter RP und eine 80 %ige Reduktion der Tumorgröße. Darüber hinaus wiesen zwei von 15 Patienten (13 %) mit Wildtyp-AR auch PSA-Reduktionen von mehr als 50 % auf. Diese Ergebnisse legen nahe, dass ARV-110 ein großes Potenzial in der molekular definierten Population (T878/H875) und bei Wildtyp-Patienten hat.
ARV-471, ein Alpha-PROTAC-Molekül des Östrogenrezeptors (ER), baut ER in ER-positiven Brustkrebszelllinien ab und hat ebenfalls ähnlich ermutigende Ergebnisse gezeigt. Frühe Daten zeigten, dass ARV-471 das Ausmaß der ER-Expression in Zieltumorgeweben signifikant um 62 % bis 90 % reduzieren konnte. Daten war folgendes:
Gemäß der RECIST-Auswertung hatte ein Patient (insgesamt 21 erwachsene Patienten) in der ARV-471-Studie eine Verringerung der Größe der Zielläsion um 51 % (bestätigte PR), zwei Patienten hatten eine unbestätigte PR und ein weiterer Patient hatte eine stabile Krankheit, mit a Reduzierung der Zielläsionen um mehr als 50 %. In der Bewertung der klinischen Nutzenrate (CBR) erreichten fünf von 12 Patienten (42 %) CBR (definiert als PRS + vollständiges Ansprechen + stabile Erkrankung nach 6 Monaten).
ARV-471 ist nun Partner von Pfizer im Rahmen eines 2,4-Milliarden-Dollar-Deals, der eine 50-prozentige Kosten- und Gewinnbeteiligung beinhaltet. ARV-471 hat kürzlich eine Phase-2-Monotherapie-Dosisverlängerungsstudie in Zweitlinien-plus-HR+/HER2-Brustkrebs begonnen.
Für das Unternehmen als Ganzes sind die bevorstehenden Datenbefähiger Zwischendaten aus ARV-471 und ARV-110 ARDENT Phase 2-Datensatz, die bei ASCO GU (17. bis 19. Februar 2022) geteilt werden.
Finanzen
ARVN hat eine Marktkapitalisierung von 3,5 Milliarden US-Dollar und eine Barreserve von 1,5 Milliarden US-Dollar, was es zu einem sehr gut finanzierten Unternehmen in der Früh- und Mittelphase macht. Die Forschungs- und Entwicklungskosten beliefen sich für das am 30. September 2021 endende Quartal auf 40,6 Millionen US-Dollar, und die allgemeinen und Verwaltungskosten beliefen sich auf 16 Millionen US-Dollar, was ihnen zu diesem Zeitpunkt einen Verlauf von fast 20 Quartalen beschert. Natürlich werden die Kosten mit fortschreitender Pipeline steigen, aber trotzdem ist ARVN eines der am besten finanzierten aufstrebenden biopharmazeutischen Unternehmen, das mir in letzter Zeit begegnet ist.
Am Ende der Zeile
ARVN ist eine sich entwickelnde Geschichte, und wie ich bereits sagte, ist 2022 ein entscheidendes Jahr für das Unternehmen. Unterstützt durch viel Geld von Pfizer und mit bahnbrechender neuer Technologie und soliden Daten ist ARVN eine Aktie, die es wert ist, mit jedem Tropfen gehortet zu werden.